于涵 著

理想国· 广西师范大学出版社，2022年

【解读】于涵，堪萨斯州立大学科学和技术通信教授，教授信息通信、工程写作和科学写作，主要研究科普写作、视觉修辞学和信息设计，以及跨文化技术通信。

本书从阿尔茨海默病被首次发现开始讲起，沿着医学界探索人们究竟为何会患上这种疾病的道路，细数遗传学、细胞学、免疫学以及制药行业的相关研究历程。通过介绍它们的原理、发展和成果，本书为关心阿尔茨海默病的读者指明了他们可以关注的研究方向，具有较强的参考价值。

TIPS：

1. 很多朋友可能猜想我有医学背景，我并没有，我在美国堪萨斯州立大学工作，研究和教学的方向是英文科学写作。很多人可能觉得奇怪为什么一个教写作的人有资格写关于脑疾病的书。这是一个很好的问题，也是一个不容易回答的问题。科普写作不同于科研写作。我虽然无法解剖大脑或者开展小鼠实验或者诊断病人，但我的专业是阅读关于大脑或者小鼠或者病人的科研发表，然后把那些艰涩的，一般人听不懂也没时间钻研的专业文字转换成浅显易懂甚至有趣的故事。这就是《偷走心智的贼》想要达到的目的：让一般人能了解这个病和它对人类的危机。

2. 自20世纪初该病被命名以来，围绕它的发病根源出现了各种理论与假说：遗传说、β-淀粉样蛋白斑块说、3型糖尿病说、tau蛋白说、炎症说……相应的药物与疗法也层出不穷。到底哪个才是对的？医学科研人员各有各的说法，多数都认为自己研究的方向是对的。站在圈外，我在《偷走心智的贼》中对此给出了一个比较客观的评价，尤其揭露了制药行业为了盈利而不惜付出的代价：包括歪曲实验结果，或者找寻各种借口解释负面的实验结果。

3. 2016年7月28日，伦敦《泰晤士报》刊登了一篇鼓舞人心的文章，题目是《科学家首次发现停止阿尔茨海默病的药物》。文中宣布有“一种药物首次阻止了阿尔茨海默病人的脑部退化”，部分病人的智力衰退也“停止了18个月”。文章还说，用不了多久，这种一天服用两次的药片就会成为“阿尔茨海默病人使用的第一种可能长时间控制病情的药物”。文章一出，读者欣喜若狂，纷纷在网络评论中表达赞美和喜悦之情。但与此同时，阿尔茨海默病的研究者们却不无觉得惊讶。这么精彩的成果，怎么会先在一份日报上出现？

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LMTM：阿尔兹海默症新药闹剧

2016年7月28日，伦敦《泰晤士报》刊登了一篇鼓舞人心的文章，题目是《科学家首次发现停止阿尔茨海默病的药物》。文中宣布有“一种药物首次阻止了阿尔茨海默病人的脑部退化”，部分病人的智力衰退也“停止了18个月”。文章还说，用不了多久，这种一天服用两次的药片就会成为“阿尔茨海默病人使用的第一种可能长时间控制病情的药物”。

文章一出，读者欣喜若狂，纷纷在网络评论中表达赞美和喜悦之情。但与此同时，阿尔茨海默病的研究者们却不无觉得惊讶。这么精彩的成果，怎么会先在一份日报上出现？他们怎么都没有在研讨会或出版物上听到过？而当研究者们弄清这篇文章写的是什么药之后，他们简直不敢相信泰晤士报不负责任的报道。 

故事开始于一天前的多伦多，当时阿尔茨海默病协会正在举办2016年度的国际研讨会。按照预先安排，下午4点30分是TauRx制药公司科学顾问塞尔日·戈捷的报告。TauRx制药公司的总部位于苏格兰和新加坡，他们的药主要针对tau蛋白，一种在艾尔兹海默病人脑中堆积的蛋白。他们相信这是攻克艾尔兹海默病的方法。

戈捷的报告很受期待。他即将透露公司的一种新药LMTM的三期临床试验结果。新药的晚期试验一般都很受瞩目，因为它们离上市只有一步之遥。

那么什么是LMTM呢？它是一种tau蛋白聚集抑制剂，它的功能就是抑制tau蛋白，阻止它们聚集成团。动物研究显示，LMTM能使tau蛋白堆积减少35％。 

LMTM究竟是如何做到这一点的，我们并不清楚。有人认为它修改了tau蛋白的结构，使tau蛋白单体彼此分开无法黏结。也有人认为LMTM刺激了细胞的自然清扫机制，使tau蛋白降解了。TauRx制药公司无意开展基础研究，揭示药物的详细原理。他们只想尽快跳到人体试验。

实际上，他们恨不得能跳过人体试验。LMTM的一期临床查不到任何公开数据。二期临床有一份记录，但它只招募了九名患者，还因为“行政原因”提前终止了。公司的确公布了另一次二期临床的结果，但那次试验不是用到的现在这种LMTM。它测试的是LMTM的一个早先版本，主要成分和现在相同，但使用的是另一种配方。根据那次试验，这种药物大体安全，并且在138毫克的剂量上，它还能延缓阿尔茨海默病人的认知衰退。

虽然没有多少证据，TauRx制药还是挺进了三期。两项三期临床试验开始了。第一项从16个国家招募了约900名轻度至中度阿尔茨海默病人，将他们随机分入三组：安慰剂组（即非药物组）、75毫克LMTM组，和125毫克LMTM组。在16个月的给药之后，结果揭晓。这个结果就是戈捷报告的主题，也是《泰晤士报》上的那篇文章的主题。

在戈捷的正式报告中，他宣布的第一件事就是LMTM没有奏效：无论是75毫克还是125毫克剂量，都没能延缓病人的认知衰退。这个结果令人失望，但并不反常—其他早期数据比LMTM好得多的阿尔茨海默病药物，也同样在三期临床中遭遇了失败。

但是戈捷并未就此打住。他接着说，新药对于一部分受试者还是有效的。戈捷解释说，大多数患者在参与试验的同时也在自行服用舒缓药物。这些药物无法治疗阿尔茨海默病，但能略微缓解症状。因此，当这些患者被随机分配到LMTM组时，他们服用的LMTM就成了所谓的“附加药”。另有一小部分试验受试者没有服用任何舒缓药物。当这部分人被随机分配到LMTM组时，他们服用的LMTM就是所谓的“单药”。

戈捷跟着表示，如果对比服用LMTM单药的患者和安慰剂组，就会发现前者确实因服药而获益了，表现出了较轻的认知衰退和脑萎缩。只有当患者将LMTM作为附加药服用时，效益才会消失。戈捷于是总结，LMTM确实是有效的，但是它必须单独服用。这也是《泰晤士报》刊登的结论。

乍一看，戈捷的说法似乎是可信的。但如果我们细细琢磨他如何在不同的分组之间进行对比，我们就会发现他的说法是错的，而且错得离谱。以至于有一位研究者抗议说他是在“把苹果和牡蛎做对比”。

问题的关键就在于安慰剂组。戈捷把它当成了一个单一族群来和单药组对比。但实际上，安慰剂组本身也是混杂的，它既包含了服用舒缓药物的人，也包含了没服用的人。要确切证明LMTM作为单药的效果，我们就必须对比那些只服用LMTM和只服用安慰剂的人。这才是“苹果和苹果”的对比。

坚持这样的对比很重要。舒缓药物是开给阿尔茨海默病人的标准处方。如果患者没有服用它们，原因往往是他们的症状稳定或者衰退缓慢。换言之，服用LMTM单药的受试者可能本身就衰退得较轻，没有LMTM的帮助也不会在短期内衰退的太严重。如果不是将苹果和苹果对比，我们无法排除这种可能。

除了用苹果对比牡蛎，所谓的单药效应还可能受到了另一个因素的歪曲。在研讨会上，有人问戈捷，他的单药受试者有没有什么独特之处。戈捷没有正面回答。他一会说，这些病人并没有什么特别；一会又承认，他们许多都住在东欧和马来西亚。在后来的一份出版物中，戈捷透露有56％的单药受试者来自俄罗斯、波兰、克罗地亚和马来西亚。

这个地理分布相当重要。来自这些地区的人通常只能得到有限的治疗。当他们有机会加入一项临床试验时，他们自然就对试验药物抱有很高的期待。他们的身体和大脑也会响应这种乐观期待，并做出更好的表现—这就是典型的安慰剂效应。类似的案例从前也发生过，试验药物在俄罗斯产生了功效，在美国和其他地方却没有。

但更大的惊喜还在后头：在TauRx的第二个三期试验中，服了安慰剂的病人竟然也出现了较低的认知衰退。这是极不寻常的，安慰剂中是不含有治疗成分。这个安慰剂到底是什么呢？其实它也是LMTM，只是剂量微小，只有4毫克。这当然也是极不寻常的做法：有待验证的药物是不能用作安慰剂的。安慰剂是用来对比药物的，如果两者一样，还有什么可比性？

但是这种惯例对LMTM并不适用，因为LMTM在摄入体内之后，会使人的尿液变成蓝色。受试者只要去一趟厕所，就会知道自己服下的是LMTM还是安慰剂了，那样就会破坏试验结果的客观性。为了隐蔽药物，TauRx制药想出了这个主意：在安慰剂中加入4毫克LMTM。在这个微小的剂量下，LMTM同样能使尿液变蓝，却公司表示不具有任何治疗效果。

在这一点上，公司承认自己错了：看来只要4毫克就够了—4毫克LMTM的效力堪比100毫克。通常来说，如果一种药物有效，那么剂量越高反应就会越强。所以，发现4毫克LMTM和100毫克效果相同，这一点已经足以使人怀疑了。

TauRx制药却没有为这些漏洞所困扰。既然4毫克LMTM同样有效，公司决定干脆抛弃较高的剂量，改用4毫克LMTM做进一步试验。这是一个毫无道理的决定。整个过程简直就是一场闹剧。它唯一的作用是充当一根稻草，让一家濒临溺水的公司能抓住了再浮一会，可以钓住投资人；如果承认失败，一切就玩完了。

制作人:筱诗｜审校:南希｜剪辑:译丹

发布时间：2022年9月21日