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很多神经退行性疾病都和蛋白质的异常堆积有关，比如阿尔茨海默病患者的大脑内有大量β-淀粉样蛋白（beta amyloid）和涛蛋白（tau），帕金森病患者的大脑内则能找到大量α-突触核蛋白（alpha-synuclein）。美国罗切斯特大学（University of Rochester）的丹麦籍神经科学家麦肯·内德加德（Maiken Nedergaard）受此启发，提出了“脏脑”（dirty brain）假说，认为这些神经退行性疾病的病因就是大脑的清洁系统出了问题，无法及时把大脑内的各种蛋白垃圾清除出去。

具体来说，内德加德认为哺乳动物的大脑内有一套独特的淋巴系统，她称之为胶质淋巴系统（glymphatic system）。也有人将其翻译成类淋巴系统，意思是说这个系统和人体其他部位的淋巴系统非常相似。其实类似的想法早在100多年前就有了，但内德加德借助先进的大脑成像技术率先证明大脑垃圾是溶在脑脊液里被带出去的，而脑脊液正是通过这套胶质淋巴系统在大脑和身体之间循环的。

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血液循环系统是由心脏这个巨大的泵提供动力的，但淋巴系统没有这样一个泵，脑脊液是靠什么在大脑和身体之间循环的呢？为了回答这个问题，内德加德联系了同校的机械工程系教授道格拉斯·凯利（Douglas Kelley），在后者的帮助下建立了一套基于双光子荧光成像技术的观察系统，终于揭开了这个秘密。

原来，胶质淋巴管是由一个个首尾相连的淋巴管小节（lymphangions）组成的，这些小节就像一个个微小的阀门，只允许脑脊液朝着一个方向流动。淋巴管壁则由平滑肌构成，正是这些平滑肌的收缩为脑脊液的流动提供了动力。

内德加德还发现，随着实验小鼠的年龄越来越大，其淋巴管平滑肌的收缩频率就会变得越来越慢，阀门的密封性也会变得越来越差，其结果就是老年小鼠脑脊液的循环速度比年轻小鼠慢了很多，两者最多可以有63%的差距。

内德加德将这一结果写成论文，发表在2024年8月15日出版的《自然·衰老》（Nature Aging）杂志上。这篇论文为“脏脑”假说提供了新的证据，再次证明大脑清洁工的效率下降很可能就是神经退行性疾病的真正原因。

《妈妈！》剧照

这篇论文还报告了一个有趣的现象，那就是前列腺素（prostaglandin F2α）可以帮助老年小鼠的胶质淋巴管恢复活力。前列腺素是人体正常分泌的一种激素，可以促进平滑肌收缩，通常被用于孕妇引产。当研究人员将前列腺素注射进老年小鼠的淋巴管后，这些小鼠的脑脊液循环速度迅速恢复到了年轻时的水平。

因为前列腺素是一种已经被广泛使用的药物，无需再进行安全性试验，如果科学家们能证明这种药确实有效的话，它将会很快进入市场。

在此之前，我们还可以通过高质量的睡眠来帮助胶质淋巴管更好地清洁大脑。内德加德此前的研究发现，清醒小鼠大脑的组织间隙占总脑容量的14%，这部分体积就是脑脊液的活动空间。但当小鼠入睡后，组织间隙的体积就会膨胀至总脑容量的20%，使得脑脊液得以更加自由地流动，清洁废物的效率可以达到清醒时的两倍。

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大脑为什么不能一边工作一边高效地清理垃圾呢？这是因为处于工作状态的大脑需要大量氧气，所以清醒时的大脑需要不停地进行血液循环，脑脊液的流动性被压制。但处于睡眠中的大脑不需要那么多氧气了，于是血液循环降速，胶质淋巴系统趁机开始了清洁工作。这就好比写字楼里的清洁工一般都是晚上工作，否则会影响到在写字楼里上班的人。

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