消灭结核病
作者：袁越
12-24·阅读时长17分钟
消灭结核病
第55届世界肺部健康大会于2024年11月6日在印度尼西亚的巴厘岛召开，来自全球157个国家的4000多名专家学者出席了会议。会议再次强调世界卫生组织（WHO）关于2050年消灭结核病的目标没有变，2035年终结结核病疫情的目标也没有变。
仿佛是为了证明这两个目标的必要性，激战正酣的巴以双方刚好在4天前宣布短暂停火，好让世界卫生组织的工作人员重启在加沙地带北部进行的脊髓灰质炎（poliomyelitis）疫苗的第二轮接种工作。
此事极具象征意义，因为人类距离彻底消灭脊髓灰质炎仅差临门一脚了，任何地区冲突都必须让位于这项关系到全人类福祉的重大医疗计划。虽然导致脊髓灰质炎的病毒目前仅在巴基斯坦和阿富汗两国的山区尚有少量野生品种存留，但只要足球尚未越过球门线，全世界所有的新生儿就必须继续接种至少4剂次的脊髓灰质炎疫苗，无人例外。
与之形成鲜明对比的是，当年世界各国花费了3亿美元（大致相当于现在的1000亿美元）消灭了天花，看似成本高昂，但1980年以后出生的儿童就再也不需要接种天花疫苗了，由此而节省下来的公共卫生支出是个天文数字，这就是为什么国际社会绝不会放过任何一个这样的机会。
截至2024年，除了已被消灭的天花，以及无限接近被消灭的脊髓灰质炎之外，热带肉芽肿（yaws）、麦地那龙线虫病（dracunculiasis）和疟疾（malaria）这三种人类传染病的消除工作也正在如火如荼地进行之中。而像麻疹（measles）、风疹（rubella）、腮腺炎（mumps）、象皮病（lymphatic filariasis）和囊虫病（cysticercosis）等另外几种人类传染病也都进入了世界卫生组织的视野，有望在不远的将来被纳入联合国的消灭传染病计划。
但是，所有这些传染病的健康危害加起来还不到结核病的一个零头。根据世界卫生组织于2024年10月29日发布的《2024年全球结核病报告》，2023年全球死于结核病的人数高达125万，超过了艾滋病和疟疾导致的死亡人数的总和。这个结果使得结核病终于超过了新冠，时隔3年之后再次重返全球单一传染病致死排行榜的首位。
那么，我们真的有可能消灭结核病吗？答案是复杂的。
世界卫生组织早在2014年就颁布了《终止结核病战略》（Stop TB Strategy），提出到2050年实现终止结核病流行的目标，即把结核病的发病率降到百万分之一以下。为了实现这一宏伟目标，世界卫生组织又提出了3个阶段性目标，即到2035年时把结核病的发病率降低90%（以2015年为基准），达到每10万人发病率降低至10例以下；把结核病的死亡人数降低95%（同样以2015年为基准），达到低于每年9万人的水平；以及确保没有家庭因结核病而背负灾难性的费用支出，将这一比例降到零。
可惜的是，新冠疫情的暴发严重影响了《终止结核病战略》的实施。根据《2024年全球结核病报告》，2023年全球新增结核病患者约1080万，仅比2015年减少了8.3%，发病率仍然位于10万人134例的高位；2023年全球因结核病死亡的人数为125万，这个数字也仅比2015年减少了23%而已。这两项关键指标均没有达到世界卫生组织的预期，而且距离预定目标相去甚远。
中国的情况也堪忧。根据世界卫生组织和中国疾控中心专家的共同测算，中国2023年新增结核病人74.1万，发病率为10万人52例，是世界卫生组织2035年目标的5倍；中国2023年新发病例数占全球发病总数的6.8%，仅次于印度的26%和印度尼西亚的10%，排名世界第三位；2023年中国死于结核病的总人数约为2.5万，全球占比仅为2%，这说明中国针对结核病人的总体治疗效果还是不错的。但中国耐多药结核病患者的治愈率仅为51%，低于全球63%的平均水平，甚至低于非洲和东南亚等发展中国家的结核病高发区，这是不能令人满意的。
总之，这些数字说明中国仍然是全球结核病高负担国家，这一点与中国的国际地位严重不符。
“我们已经有了具体的目标，各国政府也都做出了承诺，我们已经掌握了可靠的检测技术和有效的治疗药物，我们还在等什么呢？”世界肺部健康大会主席盖伊·马克斯（Guy Marks）在大会开幕式上开门见山地说道，“很少有其他传染病具备结核病这样的条件，我们找不出任何理由不去消灭它。”
马克斯的这番话感染力十足，但如果我们仔细分析一下就会发现，他并没有提疫苗，而这显然不是因为疏忽。事实上，虽然人类早在1921年就研发出了针对结核病的卡介苗（BCG），这是很多人出生后打的第一针，但这种疫苗仅对婴幼儿具备中等程度的防护能力，对青少年和成人几乎不起作用，而后两者占全球结核病传播的将近90%，这就是为什么结核病防控至今仍然收效甚微的主要原因。
正因为如此，科学家们在谈论消灭结核病时用的词是elimination，即终结流行，而不是eradication，即彻底消灭，后者目前只在天花这一种传染病上实现过，对于结核病来说很不现实。
话虽如此，疫苗仍然是结核病研究领域的热点之一。根据本次大会所做的报告，目前有4种新疫苗进入了一期临床试验阶段，进入二期和三期临床的新疫苗各有5种，其中就属西班牙萨拉戈萨大学（University of Zaragoza）研制的MTBVAC疫苗和葛兰素史克公司（GSK）研制的M72/AS01E疫苗最有前途。前者和卡介苗一样都是减毒活疫苗，但它用的是感染人类的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），不像卡介苗那样是来自感染牛的结核分枝杆菌，所以理论上免疫活性应该更强。后者用的是结核分枝杆菌表面的两种抗原蛋白，二期临床数据很不错。此后盖茨基金会接手了该疫苗的三期临床试验，预计4年后出结果，据说成功的可能性约为50%。
但是，即便这两种疫苗均取得成功，其保护效力最高也仅为50%而已，原因在于科学家们至今尚未搞清楚结核分枝杆菌的免疫机理，不清楚哪些抗原或者免疫因子能够给人类提供合适的保护。要知道，结核杆菌已经和人类共存了数万年，早已适应了人类的免疫系统，大部分人体内都不存在有效的自然免疫。有证据显示，结核病患者痊愈后再次感染结核杆菌还会得病，这些人甚至比那些从未得过结核病的人更容易再次感染。如此奇特的免疫机制为结核病疫苗的研发带来了很多理论上的困难，人类很可能永远也不会研制出类似天花疫苗那样高效的终生有效结核病疫苗。
幸运的是，虽然缺乏有效疫苗，但结核病是可治的，也许这就是为什么结核病不像脊髓灰质炎或者艾滋病那样令人恐惧的原因。
结核病的治疗
任何一种传染病，老百姓最怕的不是没有疫苗，而是无药可治。结核病曾经非常可怕，原因就在于医生们不知道如何对付它，病人只能等死。中世纪早期的欧洲人相信君权神授，一些绝望的欧洲结核病人请求国王触摸自己，因为他们相信只有来自皇室成员的触摸（royal touch）才能治好这个病。没想到这招居然有奇效，一部分被国王触摸过的病人病情有了好转。他们不知道的是，国王的触摸往往会让结核病人精神焕发，无形中增强了病人免疫系统的活力，结核病很可能是被病人自身的免疫系统治好的。
同理，当时的欧洲结核病人流行去乡下治病，因为他们相信城市里的污浊空气是结核病的病因。但真正的原因在于度假会让人心情放松，饮食起居也更健康，这些行为都会让病人的免疫系统变得更加强壮。事实上，结核病疫情之所以在18世纪的欧洲达到顶峰，主要原因就是工业化催生出了欧洲的第一批蓝领工人阶层，这些人居住在城市的贫民窟里，生活条件极其艰苦，工作强度又非常大，严重影响了他们免疫系统的健康，于是结核病便乘虚而入了。
换句话说，对结核病最好的治疗方案就是增加营养并注意休息，恢复免疫系统的活力。这一点对于穷人来说往往难以做到，这就是为什么结核病一直被称为“穷病”的原因，中招的大都是一个社会最底层的民众。也正因为如此，对结核病的防治最能体现出一个国家的道德水准和公民良知。
好在结核杆菌毕竟是一种细菌，只要用对抗生素就能对付得了。最早用于治疗结核病的抗生素就是链霉素，这是针对结核病的第一种特效药。之后科学家们又陆续找到了好几种效果更好的抗生素，包括异烟肼（Isoniazid）、利福平（Rifampicin）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide）和乙胺丁醇（Ethambutol）等。按照世界卫生组织的治疗指南，目前治疗普通结核病的标准流程需要至少服药6个月，包括感染后头两个月服用上述这4种抗生素，以及之后4个月服用利福平和异烟肼。这样一个疗程的费用通常只有几百块钱，绝大部分患者都负担得起，但因为这些抗生素的副作用比较大，病人往往因为忍受不了而自行停药，这就给结核杆菌提供了一个进化出耐药性的好机会。
果然，自上世纪90年代起，全球各地陆续报告了一些耐药的病例，病人对廉价的一线药物利福平和异烟肼产生耐药性，需要动用昂贵的二线药物，比如氟喹诺酮（Fluoroquinolone）和阿米卡星（Amikacin）才能对付得了。治疗这种“耐多药结核病”（MDR-TB）非常麻烦，不但一个疗程的时间延长至一年半以上，而且副作用更大，病人更加难以忍受。更糟糕的是，二线药物极其昂贵，一个疗程动辄数万元，大大加重了病人和医疗系统的负担。
雪上加霜的是，2006年南非又出现了一种更加厉害的结核杆菌，对几乎所有的一线和二线抗结核药物均产生了耐药性。得了这种“广泛耐药结核病”（XDR-TB）的病人基本上无药可治，只能听天由命。就这样，结核病再次成为一种无药可治的传染病。
造成这种情况的主要原因就在于结核分枝杆菌表面包裹着一层很厚的油脂外壳，富含分枝菌酸（mycolic acid），抗生素很难穿透它。另一个原因在于结核分枝杆菌的分裂速度极其缓慢，每隔16～20小时才会分裂一次。相比之下，大肠杆菌每20分钟就会分裂一次，这才是细菌的正常分裂速度。因为绝大部分抗生素都是在细菌分裂时起作用的，如此缓慢的分裂速度让结核分枝杆菌很容易逃过抗生素的攻击，必须长时间给药才能将病人体内的结核杆菌全部杀死。如果药物品质不高，或者服药过程中任意停药的话，活着的结核杆菌就有机会发展出耐药性了。
解决耐药问题的唯一办法就是研发新的抗生素，并将其组合起来一起使用。目前已有3种新药获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，这就是由结核病联盟（TB Alliance）研发的BPaL方案，包括贝达喹啉（Bedaquiline）、普托马尼（Pretomanid）和利奈唑胺（Linezolid）这三种口服药，一个疗程6～9个月，对MDR-TB和XDR-TB病人有很好的效果，治疗有效率在90%以上，通过全球药物机制（GDF）的公共卫生采购价格约为300美元左右，普通人也能负担得起。
世卫组织推荐的BPaL/M则是在BPaL方案的基础上又加上了莫西沙星（Moxifloxacin），对利奈唑胺耐药菌株的治疗效果更好。不过，因为普托马尼刚刚于2024年12月3日在中国获批，尚未全面上市，再加上利奈唑胺的不良反应以及药物价格过高（国内仅贝达喹啉一个疗程就至少需要6万元）等因素，这两个短程治疗方案尚未在中国展开，这就是为什么中国耐多药结核患者的治愈率低于世界平均水平的主要原因。
中国科学家也在研发属于自己的新药，比如由嘉越医药自主研发的WX-081已经进入三期临床试验，是目前全世界唯一进入三期临床的抗结核新药。这种药的作用机制和贝达喹啉相似，但据研发人员说，其预期安全性和患者依从性都要比贝达喹啉好一些。不过，这种新药还需一段时间才能完成三期临床试验，远水解不了近渴，中国的耐药结核患者仍然只能使用老的二线药物，治疗疗程长，副作用大，患者依从性很难保证。
我们的邻国日本也曾经遇到过这个问题，他们的解决办法就是在国家层面立法，强制结核病患者集中住院，由国家负责治疗。这么做不但解决了因患者依从性差而导致的耐药性问题，也防止了结核病的进一步扩散。目前日本的结核病发病率已经降到10万人10例以下，提前实现了世界卫生组织定下的2035年终止结核病的目标。
中国目前仅在新疆的部分地区进行了隔离治疗的试点，其余省市因为缺乏相应的立法和经费而暂时没能做到这一点。其实中国在新冠疫情期间积累了很多经验，比如方舱医院就是解决这个问题的备选方案之一，就看中国有关部门有没有这个决心了。
结核病的诊断
不管怎样，结核病毕竟是一种有药可治的传染病，只要我们把患病者都找出来并加以治疗，理论上就能终止结核疫情的扩散。但是，结核病的诊断一直是结核病防治领域的短板，因为这种病的症状无外乎就是咳嗽、低烧、疲劳和体重下降等，和很多其他类型的呼吸道感染非常相似，很多结核病人误以为自己患的是感冒或者普通肺炎，很容易延误治疗。
最早发现的肺结核特异性诊断方法是叩诊（Percussion），听诊器就是为了方便听肺音于1816年被发明出来的，并迅速成为现代医院的标配。1882年3月24日，德国微生物学家罗伯特·科赫（Robert Koch）从肺结核病人的痰液中分离并培养出了结核杆菌，这个病的真正病因这才终于被确认，而痰涂片和痰培养也因此而成为基于病原学的结核病诊断标准。前者操作简单，出结果速度快，但病人痰液中的结核杆菌必须达到一定的浓度才能在显微镜下被观察到，灵敏度不够高。后者灵敏度倒是非常高，但至少需要6～8周的时间才能出结果，速度太慢了。
与此同时，X光胸片则代替了听诊器，成为基于肺部影像的肺结核筛查新工具。
但是，无论是痰涂片、痰培养还是X光胸片都需要经过严格培训的专业人士来做，普通医院做不了，这就相当于把诊断权交给了少数专科医院，不利于基层医护人员发挥监控疫情发展的作用。
于是，科学家们开发出了一种基于免疫学的结核病检测方法，即大家熟悉的结核杆菌素皮肤试验（TST）。这个方法操作简单，检测者只需将结核杆菌素作为抗原注射到受试者皮下就可以了。如果受试者曾经感染过结核杆菌的话，其体内存在的特异性T淋巴细胞就会立即对抗原发起攻击，从而出现局部红肿或者硬结的阳性反应。但是，接种过卡介苗的人也有可能出现阳性反应，导致这个检测方法的假阳性率偏高。中国曾经用这个方法测出过46%的阳性率，事后证明这个比例严重偏高。后来中国改用特异性更强的γ-干扰素释放试验（IGRA）进行检测，排除了卡介苗导致的假阳性，得出了15%～18%的结果。按照这个比例估算，中国现有大约2亿结核杆菌感染者，科学术语称之为潜伏性结核感染（LTBI）。
各位读者可能觉得这个数字听上去很吓人，但实际上这两亿人当中仅有10%会在其一生中的某个阶段发展成活动性结核病，其余的人一辈子都不会得病，也不具有传染性，因此无需担心。
具体来说，大多数身体健康的人在接触到少量结核杆菌之后，其体内的巨噬细胞都会立刻将其杀死，不会留下任何隐患。但是，如果一次性接触到的菌量太大，或者巨噬细胞活力不够，没能完成任务的话，结核杆菌就会在巨噬细胞内定居下来，这叫潜伏感染。约有5%的潜伏感染者会在感染的头两年里发病，其余95%的感染者体内的免疫T细胞会把结核杆菌控制住，不让它们发作，继续保持潜伏感染的状态。但是，随着年龄的增长，约有5%的潜伏感染者的免疫系统会弱到再也控制不住结核杆菌了，此时结核杆菌就会开始繁殖起来，导致活动性结核病。值得注意的是，这部分结核病人大概率是找不到传染源的，因为导致他们发病的那次感染很可能发生在很多年以前，这就是结核病疫情最难以防范的地方，因为我们在新冠疫情期间积累的通过追踪密切接触者而追查传染源的经验很可能没有用武之地。
导致结核病人免疫力下降的原因既可以是艾滋病，也可以是工作压力突然增大或者营养没跟上，更有可能是年龄增加导致的免疫力自然下降。按照首都医科大学附属北京胸科医院副院长李亮的说法，目前国内结核病发病率最高的并不是教科书里所说的青壮年，而是65岁以上的老人，根本原因就是老年人免疫力的下降。
“老年结核有几个特点和年轻结核不一样。”李亮对本刊记者介绍说，“第一是症状隐蔽，因为很多老年人肺部都有毛病，咳嗽发烧很常见，他们不会认为自己得了结核。第二就是老年结核病人一发现就是晚期，痰里的菌量特别大，传染性高。第三就是老年人往往在家带孩子，所以这些老年结核患者家里的小孩也很容易被感染。”
这三个特点当中最致命的就是第一条，因为这些老人不知道自己得了肺结核，因此他们根本不会去看医生，无形中把自己变成了流动的结核病传染源。根据世界卫生组织的报告，2023年全球新增的这1080万结核病患者当中只有820万人是被确诊的，其余260万人都因为自己没有意识到生了病，以及其他一些原因而被各国的医疗系统漏掉了。
换句话说，即使确诊的病人都得到了及时的治疗，全球结核病的治疗覆盖率也仅为75%左右，有四分之一的患者根本不知道自己得了病，因此也就不可能有机会获得有效的治疗。
更糟糕的是，还有很多结核病患者是没有任何明显症状的，这类人此前被称为亚临床结核病（subclinical TB），本次大会将其统称为无症状结核病。根据专家估计，全球很可能有高达1000多万人处于这种状态，这些人虽然平时不咳嗽，但结核杆菌完全可以通过正常呼吸而被排出体外，并传染给下一个人，大约有60%以上的结核感染都是这么来的。如果这个问题得不到有效解决的话，2035年终结结核病的目标就不可能实现。
要想找出这些无症状结核病患者，唯一的办法就是大规模主动筛查。中国读者对此肯定不会陌生，我们在新冠疫情动态清零期间所做的那么多次核酸检测其实就是主动筛查，事实证明起到了一定的效果。
新冠的主动筛查之所以能成立，一大原因就是关于新冠病毒的核酸检测做到了既准确又廉价，这两条缺一不可。同理，对于结核病来说，基于免疫学的检测方法特异性不够好，无法区分活动性结核与潜伏性结核；基于影像学的检测方法特异性不够好，而且结果有些滞后；痰涂片和痰培养则要么灵敏度不够高，要么时间太长，都不适合用于大规模主动筛查。唯一的办法就是像新冠那样测核酸，但结核杆菌比新冠病毒复杂多了，具体操作有很多讲究。
目前被世界卫生组织认证的结核快速筛查方案包括LAMP、Truenet和Hain等好几种，其中被大家公认的最好的方法是由美国分子诊断公司Cepheid开发的GeneXpert系统，其优点是速度快，两小时即可出结果，而且灵敏度和特异性都能满足要求，缺点是价格稍贵，而且只能检测痰样本。很多结核病人咳不出痰，取样有困难，因此目前这项快速诊断技术的覆盖率仅有48%。
此前有科学家发现，结核病人的口腔内也能找到病菌的踪迹，只是浓度较低而已。中国科学家在新冠疫情检测期间积累了大量关于鼻咽拭子的经验，经过改良开发的舌拭子正好在结核病检测采样时派上了用场。
本次肺部健康大会可以说是中国核酸检测公司的一次集体亮相，至少有5～6家公司展出了基于舌拭子技术的结核病快速检测设备，引起了与会者的广泛关注。比如由普世利华公司推出的一款结核病快速检测试剂盒可以同时对付痰液和舌拭子这两种样本，并在非洲进行的临床试验中实现了世界卫生组织提出的灵敏度大于75%和特异性大于98%的高要求。不但如此，这款试剂盒还把测试时间缩短到只需30分钟即可出结果，大大降低了病人的等待时间。
目前这几家中国公司正在全球各地进行临床试验，争取获得世界卫生组织的认证。据说这些产品的单次检测成本都能控制在5美元以下，能够满足世界卫生组织到2027年实现100%快速诊断覆盖的要求。如果成功的话，相信在不远的将来中国就有可能率先开始在特殊人群（比如65岁以上老人）中开展结核病主动筛查，只有这样才能有希望遏制住结核病在中国的流行，摘掉结核病高负担国家的帽子。
结语
新冠疫情是一场灾难，但也是一个契机。动态清零政策的实施帮助中国培养了一大批核酸检测方面的人才，在大规模主动筛查领域积累了很多经验。如果我们能把这些经验应用到结核病的防治领域，一定能成功消灭结核病，终结这种疾病在全世界的流行，造福全人类。
文章作者
袁越
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